癌細胞中負調控p53酶的表達

來自中科院遺傳與發育生物學研究所的一組研究人員近期從p53蛋白的降解入手，發現了一種蛋白能作為E3連接酶，在某些類型的癌細胞中，負調控p53的表達，相關研究成果公布在1月14日《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上。

從1979年發現至今，p53已經歷經30多年的歲月，30年說長不長說短不短，人們對p53基因的認識經歷了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重轉變，關于p53的文章層出不窮，每當我們覺得離p53的真相接近之時才發現，p53仍是我們zui熟悉的陌生人。

文章的通訊作者是遺傳與發育生物學研究所張建研究員，其早年畢業于四川大學，2002年入選中科院“百人計劃”，2004年獲得國家杰出青年科學基金，主要從事脊椎動物母源因子與早期發育的分子調控，胚胎干細胞分化與去分化，以及神經發育與損傷。

p53自發現以來就與癌癥結下了不解之緣，這個人類腫瘤中突變zui頻繁的單個基因能通過促進細胞老化來防止細胞癌變，通常情況下發生突變或有危險的細胞會收到信號讓其停止生長或死亡，但缺乏p53的細胞會無視這些信號。因此不少科學家將其通路作為藥物研發的靶標，但是由于絕大多數p53調控蛋白是通過蛋白互作來執行功能的，因此難以進行有效的藥物控制。

目前許多p53相關研究都集中在對其活性的翻譯后調控上，其中一個zui的負調節因子就是泛素蛋白連接酶MDM2，這是一種E3泛素連接酶，能通過蛋白酶降解途徑，促進p53的降解。此前研究曾發現有其它E3連接酶也能負調控p53，但是是否這些E3連接酶在調控p53方面具有不同，還是重疊的作用，至今科學家們還并不清楚。

在這篇文章中，研究人員發現了一種E3連接酶：RNF2（環指蛋白2）能靶向p53，促進其降解。RNF2的這種E3連接酶活性需要另外一種蛋白的參與，這種蛋白就是PcG復合物組成元件：Bmi1蛋白。Polycomb group（PcG）蛋白能形成保守的調控復合物，對染色質的表達轉錄具有修飾作用。

研究人員發現p53的增加并不會影響RNF2的表達，這種作用因子與Mdm2不同，只是在某些細胞系中降解p53蛋白，如生殖細胞瘤細胞系。如果敲除RNF2，就會誘導細胞凋亡，如果減少p53的表達，則可以逆轉這個結果。

而且生殖細胞瘤中RNF2表達的減少，也會大量降低腫瘤細胞的生長，同時也會導致能恢復腫瘤細胞生長的基因減少，這在體外腫瘤細胞和腫瘤異種移植模型中都得到了驗證。

此外研究人員還在人類乳腺癌組織中發現了RNF2和p53表達之間的負相關關系，這些研究結果均表明，RNF2是某些細胞中p53降解途徑中的一種E3連接酶，這表明RNF2也許可以作為治療靶標，用于恢復某些癌細胞中p53的抑癌作用。

近期關于p53，另外來自賓西法尼亞大學的研究人員發現了一類新的p53靶基因和調控分子，他們指出p53與蘋果酸酶（malic enzyme）同處于一個分子反饋回路，這說明p53的活性也參與了代謝調控。這一新發現解釋了代謝壓力導致細胞老化的原因，而p53正是代謝壓力的分子感應器。

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